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miRNA作為一種新興的治療技術，借助轉化醫學手段，已經以一種前所未有的速度邁進了臨床試驗階段。
轉化醫學概述
轉化或轉換醫學是近些年國際醫學領域出現的新概念，它試圖在基礎研究與臨床醫療之間建立更緊密的聯系，強調的是“從實驗室到病床旁(bench to bedside)”和“從病床到實驗室(bedside to bench)”的雙向轉化通道(two sideway)，簡稱為B2B。
轉化醫學是建立在基因組遺傳學、組學芯片等系統生物學與技術基礎上的現代醫學，是醫學研究的一個分支，隨著它在醫學研究中的地位不斷提升，其內容也在不斷的豐富。由于基礎研究與臨床應用之間的脫節逐漸加深，1992 年美國《科學》雜志首次提出B2B（從實驗室到臨床）的概念；1996年，著名醫學雜志《柳葉刀》第一次提出" 轉化醫學" 一詞，促進了此后轉化醫學的研究迅速進展。在美國、耶魯、哈弗杜克等38所大學和醫學院已相繼建立了進行轉化研究的醫學中心或醫學轉化中心。2006年5月，阿斯利康中國創新中心建立，首次展開了針對中國基因的轉化醫學的研究。此后，衛生部比較醫學重點實驗室阜陽轉化醫學研究中心、中南大學轉化醫學研究中心、同濟大學消化疾病臨床醫學中心等醫學轉化研究中心在我國陸績成立。目前，雖然我國轉化醫學水平在不斷提高，但目前仍處于起步階段，與國外比較有很大差距。因此，進一步實現基礎研究成果真正應用于臨床已成當務之急。
圖1 轉化醫學模式示意圖
使用miRNA治療人體疾病的臨床試驗
miRNA功能的獲得或缺失，與各種疾病的發生、發展都有著密切的關系。蛋白質功能既可以直接、也可以間接地受miRNA分子的調控。因此，miRNA表達水平的些許改變也會對基因表達調控帶來巨大的影響。在因為miRNA表達水平改變而造成的疾病中，我們可以設想是否如此：如果能使miRNA表達水平恢復正常，那么就應該能夠治療該疾??？如果是這樣，當miRNA表達水平過高時，我們就對其進行針對性下調；如果表達水平過低，我們就往細胞內諸如一些類似的miRNA模擬物。不過要達到這個目的，我們現有的miRNA傳送系統的特異性和有效性都還有待提高。另外，要相對目標miRNA分子表達水平進行精細、準確的調控并非意見容易的工作。而且，人們現在還不清楚能否精確地只對一個miRNA分子施加影響而不會“傷及”同一miRNA分子家族中的其他成員。
有一些公司，比如美國Regulus Therapeutics公司等就將目光投向了miRNA。丹麥Santaris制藥公司最近也開始為他們靶定人體miRNA分子（miR-22）的新藥開始了I期臨床試驗項目。在該項藥物試驗里，miR-122是被下調的靶標，被試驗的藥物是抗miRNA的鎖核酸藥物SPC3649。鎖核酸是一種骨架被修飾過的寡核苷酸分子，經過修飾之后它能更好地與底物雜交，避免底物被核酸酶降解。SPC3649最終目的是希望能夠治療丙型肝炎患者，因為miR-122可以促進丙型肝炎病毒復制。下調miR-122分子還能用于治療高膽固醇血癥患者。直接靶定在心臟里表達的miRNA分子，比如miR-208（它能夠調控心臟肥大和纖維化）等也會達到治療目的，因為在醫療實踐中早就發現直接往靶器官里給藥是可行的。
在實際治療時，不論是上調還是下調miRNA的功能，我們都還應該考慮到miRNA分子調控機制的復雜程度。要知道，一個miRNA分子就可以調控數百個蛋白質的表達水平。因此，我們哪怕對一個miRNA分子進行調控也要特別小心。
miRNA可作為生物治療手段或者疾病防治靶點
基于miRNA作用機制，通過人工合成miRNA模擬物或者miRNA抑制劑進入miRNA途徑、或人工構建miRNA進入RNA干擾途徑，實施基因和分子治療。從而在分子水平上為研究新一代基因藥物和生物治療手段提供了新的切入點；利用miRNA對靶基因3'非翻譯區不十分嚴格的配對要求，為對抗容易發生變異的病毒提供了一條新途徑。miRNA靶基因也因此具有潛力，可成為臨床治療新靶點。
如上所述，國外近年來有科研機構、醫院、藥企都參與miRNA的臨床研發工作。比如2011年美國Santaris Pharma A/S 公司報道了第1個進入臨床試驗的miRNA——miRNA-122，用于治療慢性丙型病毒性肝炎。美國Mirna Therapeutics 公司專門從事miRNA 的臨床應用和研發工作，2013 年5月美國食品和藥物管理局批準Mirna Therapeutics 公司進行miRNA-34 治療肝癌的臨床試驗，這是進入臨床試驗治療癌癥的第1 個miRNA［39］。
我國醫藥生物科學家在這個領域正在努力迎頭趕上，比如同濟大學2009 年在附屬東方醫院建立轉化醫學研究中心，把基礎醫學研究專家和臨床一線專家聯手匯聚，聚焦臨床難題，開展轉化醫學的研究，包括miRNA的臨床應用研究，建立和啟動了一種轉化醫學研究的有效模式。
miRNA可作為診斷和預后的生物標志物
研究發現，miRNA可以被細胞分泌到細胞外，成為細胞微環境和機體體液中重要的生物信息和生物調控分子，在人體乳汁、唾液、尿液、血清中均有miRNA 存在。miRNA 在癌癥患者血漿中有異常的分布和含量。有研究報道，乳腺癌患者外周血液中miRNA-195表達均高于正常人，而且乳腺癌術后外周血miRNA-195及let-7a 的含量與乳腺癌術后病情穩定狀態相關。提示miRNA 可作為乳腺癌早期診斷的生物標志物，并能夠反映乳腺癌手術的治療效果。此外，已經有研究表明，miRNA-500 在肝癌、miRNA-25 及miRNA-233 在肺癌、miRNA-141在前列腺癌和卵巢癌患者外周血中含量異常。Yu 等前期工作證實，miRNA 可以被乳腺癌細胞分泌到培養液中，并具有生物學功能。miRNA-17/20高表達的人乳腺癌細胞系MCF-7（Michigan cancer foundation-7）細胞（非擴散型乳腺癌細胞）培養液可以有效抑制MDA-MB-231細胞（擴散型乳腺癌細胞）的侵襲和轉移。對培養液的蛋白質分析表明，miRNA-17/20高表達可以抑制MCF-7 細胞對多種細胞因子和生長因子的分泌。尤為重要的是，被分泌到細胞外及外周血的miRNA 穩定性好，不易降解，并且具備生物學活性，能夠被細胞攝入并在受體細胞內發揮功能。
miRNA的組織特異性、疾病特異性表達譜為miRNA研發和應用于疾病分類、疾病診斷和治療預后提供了可能。尤其不同疾病、不同癌癥患者，組織和血漿miRNA均有特殊的表達特征，篩選這些特殊高表達或者低表達的miRNA 分子，可研發為單一或者多種miRNA 的檢測試劑盒。比如美國Rosetta Genomics 公司推出的miRview 試劑盒，利用肺癌miRNA 表達特征，通過患者穿刺獲得少量癌細胞的miRNA 檢測，就能實現肺癌的4 種主要亞型分類。到2012年11月，這項新產品已經獲準在美國所有50 個州推廣使用。我國科學家也不甘落后，充分利用病源和資源優勢，在各種疾病領域（包括癌癥）展開了miRNA 分子的篩選和應用研究。
miRNA治療的安全性問題
完成了最初的試驗之后，有很多報道都指出了miRNA這種新興療法，可能存在很多潛在的安全問題。
最早報道的是在一項小鼠試驗中，實用Pol III啟動子載體在肝臟中表達shRNA進行食療，結果導致試驗小鼠死亡。具體的致死機制現在還不清楚。但是至少有部分原因，可能是因為負責將miRAN分子從核內轉運到胞質中的轉運因子輸出蛋白5（exportin 5）出現了寶盒。由于每個細胞miRNA都能夠調控數上百種基因的表達，因此對miRNA途徑，哪怕只帶來一點小小的擾動也會造成非常嚴重的后果。
雖然我們還沒能找到一種方法可以避免所有的脫靶效應，但是可以預見，使用恰當的RNA修飾方法和遞送途徑，從而使RNA分子避免接觸天然免疫系統的受體，我們就一定能夠解決拖把這個問題。
傳統基礎研究與臨床醫學之間隱形的“籬笆墻”，需要由轉化醫學來推翻。未來醫學需要將實驗室與臨床緊密結合，實驗室需要解決臨床的問題，臨床需要向實驗室提供臨床的需求與困惑，這樣才能促進自主創新的醫學發展。
目前miRNA的臨床應用遇到的瓶頸問題是給藥途徑、給藥濃度仍未解決。因現有模擬或干擾miRNA研究多基于細胞株及動物實驗，所用的miRNA濃度并非正常生理條件下的人體內的miRNA濃度，所以其具體相關性功能還需進一步驗證。此外，miRNA功能不需要完全互補，一個miRNA可同時作用于多個靶基因，在抑制腫瘤的同時，需排除不會對人體產生其它的不良影響，我們對于miRNA所調控的網絡的認識需提高到更加全面的水平。